Interaksi Obat Antidiabetes

Medan, 11 Januari 2013

Disusun oleh :

RAMADHANI FITHRA S. (091501020)

ASNI ZAHARA RAMBE (091501021)

DEVY NOVITASARI (091501024)

ARNES ANESTESIA S. (091501025)

NURMAWADDAH (091501026)

FAKULTAS FARMASI USU

INTERAKSI OBAT ANTARA ANTIDIABETES DENGAN OBAT LAIN

1. PENDAHULUAN

Interaksi obat adalah perubahan efek suatu obat akibat pemakaian obat lain (interaksi obat-obat) atau oleh makanan, obat tradisional dan senyawa kimia lain. Interaksi obat yang signifikan dapat terjadi jika dua atau lebih obat digunakan bersama-sama.

Interaksi obat dan efek samping obat perlu mendapat perhatian. Sebuah studi di Amerika menunjukkan bahwa setiap tahun hampir 100.000 orang harus masuk rumah sakit atau harus tinggal di rumah sakit lebih lama dari pada seharusnya, bahkan hingga terjadi kasus kematian karena interaksi dan/atau efek samping obat. Pasien yang dirawat di rumah sakit sering mendapat terapi dengan polifarmasi (6-10 macam obat) karena sebagai subjek untuk lebih dari satu dokter, sehingga sangat mungkin terjadi interaksi obat terutama yang dipengaruhi tingkat keparahan penyakit atau usia.

Interaksi obat secara klinis penting bila berakibat peningkatan toksisitas dan/atau pengurangan efektivitas obat. Jadi perlu diperhatikan terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah), misalnya glikosida jantung, antikoagulan dan obat-obat sitostatik. Selain itu juga perlu diperhatikan obat-obat yang biasa digunakan bersama-sama.

Kejadian interaksi obat dalam klinis sukar diperkirakan karena :

a. dokumentasinya masih sangat kurang

b. seringkali lolos dari pengamatan, karena kurangnya pengetahuan akan mekanisme dan kemungkinan terjadi interaksi obat. Hal ini mengakibatkan interaksi obat berupa peningkatan toksisitas dianggap sebagai reaksi idiosinkrasi terhadap salah satu obat, sedangkan interaksi berupa penurunakn efektivitas dianggap diakibatkan bertambah parahnya penyakit pasien

c. kejadian atau keparahan interaksi obat dipengaruhi oleh variasi individual, di mana populasi tertentu lebih peka misalnya pasien geriatric atau berpenyakit parah, dan bisa juga karena perbedaan kapasitas metabolisme antar individu. Selain itu faktor penyakit tertentu terutama gagal ginjal atau penyakit hati yang parah dan faktor-faktor lain (dosis besar, obat ditelan bersama-sama, pemberian kronik).

Mekanisme Interaksi Obat

Interaksi diklasifikasikan berdasarkan keterlibatan dalam proses farmakokinetik maupun farmakodinamik. Interaksi farmakokinetik ditandai dengan perubahan kadar plasma obat, area di bawah kurva (AUC), onset aksi, waktu paro dsb. Interaksi farmakokinetik diakibatkan oleh perubahan laju atau tingkat absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Interaksi farmakodinamik biasanya dihubungkan dengan kemampuan suatu obat untuk mengubah efek obat lain tanpa mengubah sifat-sifat farmakokinetiknya. Interaksi farmakodinamik meliputi aditif (efek obat A =1, efek obat B = 1, efek kombinasi keduanya = 2), potensiasi (efek A = 0, efek B = 1, efek kombinasi A+B = 2), sinergisme (efek A = 1, efek B = 1, efek kombinasi A+B = 3) dan antagonisme (efek A = 1, efek B = 1, efek kombinasi A+B = 0). Mekanisme yang terlibat dalam interaksi farmakodinamik adalah perubahan efek pada jaringan atau reseptor.

Pada kesempatan ini kami akan membahas interaksi obat yang terjadi pada obat –obatan yang di gunakan untuk penyakit diabetes mellitus karena seperti yang kita ketahui bahwa terapi pengobatan  penyakit DM menggunakan kombinasi obat-obatan. DM biasanya juga di sertai dengan komplikasi penyakit lain.

2. DIABETES MELITUS

2.1. DEFINISI

Diabetes melitus adalah sekumpulan gejala akibat gangguan metabolisme lemak, karbohidrat dan protein karena defisiensi insulin, baik karena kurangnya sekresi insulin, kurangnya aktifitas insulin maupun keduanya yang ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah. Istilah diabetes mellitus berasal dari bahasa Yunani yaitu diabetes yang berarti “sypon” menunjukan pembentukan urine yang berlebihan, dan mellitus berasal dari kata “meli” yang berarti madu.

Kadar gula darah sepanjang hari bervariasi, meningkat setelah makan dan kembali normal dalam waktu 2 jam. Kadar gula darah yang normal pada pagi hari setelah malam sebelumnya berpuasa adalah 70-110 mg/dL darah. Kadar gula darah biasanya kurang dari 120-140 mg/dL pada 2 jam setelah makan atau minum cairan yang mengandung gula maupun karbohidrat lainnya.

2.2. PEMBAGIAN DIABETES MELITUS

1. Tipe I : Insulin Dependen Diabetes Melitus (IDDM)

      Terjadi defisiensi insulin absolut, akibat kerusakan sel β-pankreas baik akibat mekanisme autoimmun (90%) atau penyebab yang belum diketahui (idiopatik)

      Penyebab : faktor genetika, infeksi virus (Virus cocksakie, Rubella, Citomegallovirus, Herpes, dsb).

      Terjadi pada 10% dari semua kasus diabetes

      Onset : anak-anak

2. Tipe II : Non Insulin Dependen Diabetes Melitus (NIDDM)

      Terjadi penurunan sekresi insulin relatif dan/atau penurunan sensitifitas insulin

      Penyebab : pola hidup kurang gerak dan obesitas

      Terjadi pada 90% dari semua kasus diabetes

      Onset : dewasa

3. DM gestasional

Terjadinya intoleransi glukosa selama kehamilan atau terdeteksi pertama sekali pada saat kehamilan. Terjadi pada sekitar 7% dari seluruh kehamilan

4. DM Tipe Spesifik Lain

            Disebabkan oleh faktor lain seperti penyakit lain yang menyebabkan kerusakan pada sel beta pancreas atau obat-obatan lain yang merusak sel beta pankres sehingga menyebabkan fungsinya terganggu.

            - Tipe A

      Abnormalitas genetika fungsi sel β-pankreas

      Abnormalitas genetika aktifitas insulin

- Tipe B

      Penyakit pankreas eksokrin

      Penyakit endokrin

      Induksi obat-obatan atau bahan kimia

      Infeksi, penyakit hati, diabetes karena faktor imun yang tidak umum, serta beberapa sindroma genetika lainnya yang sering berhubungan dengan diabetes

2.3. GOLONGAN OBAT ANTIDIABETES

       1. Insulin

Insulin pertama kali dibuat pada tahun 1921. Sekian lama insulin dihasilkan dari ekstraksi pankreas lembu dan babi. Selanjutnya insulin dihasilkan dari biosintetis dan rekayasa genetika yang menghasilkan insulin yang sama dengan insulin manusia.

            Indikasi :

—  Semua pasien DM tipe I

—  Pasien DM tipe II

—  Keadaan stress berat, seperti pada infeksi berat, tindakan pembedahan, infark miokard akut atau stroke.

—  DM gestasional bila diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah

2. Obat Antidiabetes Oral

     Obat antidiabetes oral di bagi menjadi beberapa golongan:

Ø Golongan hipoglikemik

a.         Sulfonilurea

        Generasi pertama sulfonilurea adalah tolbutamid, tolazamid, asetoheksamid, dan klorpropamid

        Generasi kedua adalah gliburid (glibenklamid), glipizid, dan glimepirid. Generasi kedua ini lebih efektif menurunkan konsentrasi glukosa darah 10-100 kali.

        Struktur : turunan sulfonilurea

        Kontraindikasi : penderita gangguan hati atau ginjal

        Efek samping : hipoglikemia

        Efek :

–        Meningkatkan sekresi insulin

–        Menurunkan glukagon

–        Memperkuat kerja insulin pada jaringan target

b.        Meglitinid

       Yang termasuk golongan meglitinid : repaglinid dan nateglinid.

            Mekanisme kerja : mirip dengan sulfonilurea walaupun secara struktur kedua golongan obat ini tidak mirip. Dibandingkan dengan sulfonilurea, repaglinid memiliki onset yang lebih cepat dan masa kerja yang lebih singkat, sehingga memiliki risiko yang lebih kecil untuk terjadinya hipoglikemia

Ø Golongan Antidiabetes

a.         Biguanida

        Mekanisme kerjanya belum dapat dijelaskan secara sempurna namun diduga terkait dengan aktifasi siklik AMP-bergantung protein kinase. Aktifasi kinase pada otot skelet dan adiposit merangsang translokasi GLUT4 ke permukaan sel sehingga terjadi peningkatan tranpor glukosa ke dalam sel.

        Efek :

–          Mengurangi glukoneogenesis hati

–          Menurunkan glukagon

–          Meningkatkan sensitivitas insulin

        Contoh obat : Metformin

        Efek samping :

–          Asidosis laktat

–          Mual muntah

b.        Tiazolidinedion

        Tiazolidinedion adalah golongan antihiperglikemia yang baru. Obat ini mampu menurunkan glukosa darah dengan meningkatkan sensitifitas insulin.

        Contoh obat : rosiglitazon dan pioglitazon

        Mekanisme kerja : tiazolidinedion merupakan agonis selektif terhadap PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ). Ikatan obat dan reseptor ini selanjutnya meningkatkan ekspresi mRNA sebagai pemberi pesan kepada enzim dan protein yang diperlukan untuk mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid termasuk meningkatkan sensitifitas insulin.

        Efek :

–      Tidak meningkatkan sekresi insulin

–      Meningkatkan ambilan glukosa dan oksidasi glukosa pada otot dan jaringan lemak

–      Menurunkan keluarnya glukosa hati

c.          α – glukosidase inhibitor

        Mekanisme kerja : menghambat kerja enzim α-glukosidase,

        Obat golongan ini adalah miglitol dan akarbose

Ø Golongan lain

a.         Mimetik inkretin

       Mimetik inkretin adalah kelompok antidiabetes baru dengan daya kerja menyerupai efek hormon inkretin endogen yang menunjukkan aktifitas glukoregulator multiple. Pada akhirnya obat ini mampu menstimulasi sekresi insulin sekaligus menghambat pelepasan glukagon, sehingga terjadi penurunan kadar glukosa darah.

       Analog dan Agonis Glucagon-Like Peptide (GLP)

       Contoh obat : Exenatide, Liraglutide, Taspoglutide

       Analog Gastric Inhibitory Peptide (GIP) : Belum ada yang disetujui oleh FDA

b.        Inhibitor DPP-4

Mekanisme kerja : meningkatkan konsentrasi inkretin GLP-1 di dalam darah dengan menghambat degradasinya oleh DPP-4. Contoh obat : vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin.

  Gambar: Mekanisme kerja mimetik inkretin dan inhibitor DPP-4

3. INTERAKSI OBAT ANTIDIABETES

No.	Obat A	Obat B	Mekanisme Obat A	Mekanisme Obat B	Sifat	Interaksi
1.	Glibenklamid	Captopril	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II dengan menghambat Angiotensin-Converting Enzyme	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia. Diduga Peningkatan sementara sensitivitas insulin oleh ACE INHIBITOR
2.	Repaglinide	Klaritromisin	Merangsang sekresi insulin pada pancreas dengan menutup kanal K yang ATP-independent di sel beta pankreas	Menghambat sintesis protein kuman dengan berikatan secara reversible dengan ribosom subunit 50S	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan menurunkan metabolisme Repaglinide; (CYP3A4)
3.	Metformin	Alkohol	Menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan	Menghambat perangsangan saraf sehingga mengganggu keseimbangan eksitasi dan inhibisi di otak	Aditif	Alkohol meningkatkan efek metformin pada metabolisme laktat
4.	Metformin	Gliburid	Menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Potensiasi	Metformin meningkatkan AUC dan Cmax gliburid
5.	Glimepirid	Fluvoxamin	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Sebagai antidepresi dengan menghambat ambilan serotonin	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan menurunkan metabolisme glimepirid; CYP2C9)
6.	Insulin	Beta-bloker	Menstimulasi pengambilan glukosa perifer dan menghambat produksi glukosa hepatik	Menghambat secara kompetitif efek obat adrenergic pada adrenoseptor beta	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan penghambatan glikogenolisis hati oleh beta-blocker diduga menjadi faktor penyebabnya.
7.	Insulin	Captopril	Menstimulasi pengambilan glukosa perifer dan menghambat produksi glukosa hepatik	Mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II dengan menghambat Angiotensin-Converting Enzyme	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan meningkatkan kerja insulin
8.	Klorpropamid	Antasida	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Menetralkan asam lambung dengan menaikkan pH lambung	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan meningkatkan absorpsi klorpropamid
9.	Klorpropamid	Simetidin	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Menghambat reseptor H2, sehingga menghambat sekresi asam lambung	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan menurunkan metabolisme klorpropamid
10.	Tolbutamid	Dikumarol	Merangsang sekresi insulin dari granul sel-sel beta pankreas	Mencegah reduksi vitamin K teroksidasi sehingga aktivasi faktor pembekuan darah terganggu	Aditif	Meningkatkan efek hipoglikemia dengan menurunkan metabolisme tolbutamid

4. CONTOH OBAT DIPASARAN (NAMA DAGANG)

NO	KANDUNGAN	NAMA DAGANG	SEDIAAN	PABRIK
1	Insulin Glargine	Lantus	Cartridges: 3 ml untuk digunakan OptiPen Pro (300 IU insulin glargine), Vials: 10 ml vials (1000 IU insulin glargine), Pre-filled pens: 3 ml Optiset pre-filled, disposable pen (pen sekali pakai) dengan nama OptiSet®,	PT Sanofi-Aventis
2	Glibenklamid	Glucovance	Tab salut selaput 1,25mg/2.50 mg 100. 2.5mg/500 mg 100. 5mg/500mg 100	Kimia Farma
3	Nateglinide	Starlix	Tablet salut selaput 120 mg	Novartis
4	Metformin HCL	Diafac	Tablet 500 mg	Phapros
5	Rosiglitazone	Avandia	film-tablet dilapisi dalam kekuatan berikut : 2 mg, 4 mg, dan 8 mg	Glaxo Smith Kline
6	Acarbose	Glucobay	Tablet 100 mg	Bayer Schering